Cytochrom P450 zbudowany jest z wielu białek i ma kilka istotnych izoenzymów z punktu widzenia farmakogenetyki, których polimorfizmy powodują różne efekty w metabolizmie leków. Leki mogą być metabolizowane przez jeden lub kilka izoenzymów. Badania genetyczne w farmakologii mają na celu zwiększenie bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii.
Cytochrom P450 znajduje się w komórkach całego organizmu (poza erytrocytami i mięśniami szkieletowymi), najbardziej aktywny jest w wątrobie. Izoenzym CYP2D6 jest klinicznie bardzo istotny, ponieważ metabolizuje 25% różnych leków, w tym leki nasercowe, psychotropowe czy pochodne morfiny. Warianty CYP2D6 dają różne efekty fenotypowe, od wzrostu ilości produktu, przez osłabioną aktywność enzymu, niestabilność enzymu, aż do całkowitego braku funkcjonalnego białka. Z racji swojej wszechstronności w działaniu fenotypowanie pacjentów pod kątem aktywności cytochromu P450 izoenzymu 2D6 jest bardzo istotnym czynnikiem klinicznym. Na jego podstawie charakteryzuje się pacjentów do grup:
- słabo metabolizującej, PM- poor metaboliser,
- szybko metabolizującej, EM- extensive metaboliser,
- pośrednio metabolizującej, IM- intermediate metaboliser,
- ultraszybko metabolizującej, UM- ultrafast metaboliser.
Przypisanie do odpowiedniej grupy daje możliwość podjęcia odpowiedniej decyzji odnośnie dawki leku, np. u osób ultraszybko metabolizujących można zwiększyć dawkę leku, a przy stosowaniu proleków zmniejszyć, aby uniknąć działań niepożądanych, natomiast u słabo metabolizujących uniknąć odstawienia leku z powodu jego nietolerancji, zmniejszyć dawkę lub wydłużyć okresy między kolejnymi, a przypadku proleków zwiększyć dawkę by uzyskać efekt terapeutyczny. Genotypowanie i fenotypowanie są metodami uzupełniającymi się. Badania te wykonuje się raz, aktywność enzymów nie zmienia się.
Na rynku jest wiele możliwości wykonania genotypowania pod kątem stosowania konkretnych leków lub ich grup. W laboratorium, w którym pracuję testowaliśmy pacjentów ze stwardnieniem rozsianym pod kątem terapii jednym z terapeutyków. Badaliśmy izoenzym CYP2C9. Jego warianty miały kluczowe znaczenie dla dawkowania, a u osób z jednym z wariantów w ogóle nie było sensu stosowania tego preparatu, ze względu na nieskuteczność terapii. To pokazuje jak można optymalizować i indywidualizować terapię. Izoenzym CYP2C9 jest bardzo istotny, ponieważ zaangażowany jest w tak powszechnie stosowane leki jak niesteroidowe leki przeciwzapalne np. diklofenak czy ibuprofen a także warfaryna i acenokumarol, leki przeciw zakrzepowe. Jego warianty najczęściej zmieniają jego aktywność (rzadko występuje wariant powodujący brak funkcjonalnego białka). Polimorfizm CYP2C9 ma wpływ w 15% na różnice w tolerancji warfaryny, co ma wpływ na ryzyko wystąpienia ciężkich krwawień. W metabolizmie leków biorą udział także inne enzymy np. S- transferaza glutationowa, której warianty wpływają na tolerancję np. paracetamolu. Mutacje dezaktywujące, powodują że już niewielkie dawki mogą prowadzić do objawów zatrucia.
Izoenzymy P450 A1 i A2 związane są z metabolizmem niektórych kancerogenów, np. heterocyklicznych amin, związków heterocyklicznych i wielocykliczych węglowodorów znajdujących się w dymie papierosowym czy arylaminy. Nie dość że same te izoenzymy mogą mieć różne warianty, to jeszcze kontrolowane są przez receptor węglowodorów aromatycznych AhR, który też ma warianty polimorficzne. Warianty tych genów mogą być związane z podatnością na zachorowanie na nowotwory, w poprzez modulowanie detoksykacji organizmu z różnych czynników kancerogennych.
Lek przeciwpłytkowy, hamujący agregację płytek klopidogrel jest nieskuteczny w profilaktyce powikłań przeciwzakrzepowych w miażdżycy i migotaniu przedsionków u 5-10% pacjentów, a u 20-40% wykazuje niepełne działanie. Konsekwencją tego jest występowanie udarów i zawałów mimo stosowania "profilaktyki". Klopidogrel jest prolekiem, a w tworzeniu jego aktywnego metabolitu towarzyszy CYP2C19. Jego warianty powodują zmniejszoną aktywność enzymu i mniej efektywne przekształcanie proleku w aktywny metabolit. W populacji polskiej u 43% polimorfizm powoduje zwiększoną aktywność enzymu, co powoduje szybsze przekształcanie proleku w aktywny metabolit i większe ryzyko krwawień. Pacjenci z polimorfizmem tego enzymu mogą być też niewrażliwi na omeprazol i pantoprazol- leki stosowane w chorobie wrzodowej, przeciwrefluksowej.
Izoenzym CYP2B6 bierze udział w metabolizmie niektórych leków przeciwnowotworowych, przeciwdepresyjnych czy anastetyków. CYP3A4 z kolei transformuje leki psychotropowe: neuroleptyki, benzodiazepiny, leki przeciwdepresyjne, liczne antybiotyki, a także statyny. Badanie polimorfizmów CYP3A4 wykazało że wariant *3 związany jest z wyższą skutecznością leczenia atorwastatyną.
Ciekawym też przykładem powiązania słabej tolerancji na wiele leków jest mutacja w genie UGT1A1, a że szacunkowo występuje bardzo często 3-12% populacji, zwykle nie dając objawów poza zwiększonym stężeniem bilirubiny z okresowo występującą łagodną żółtaczką. Zmiana liczny powtórzeń dwóch zasad -TA- w promotorze genu powoduję zmianę jego ekspresji. Osoby z Zespołem Gilberta mogą po podaniu niektórych leków, np.: atazanawiru, symwastatyny, ketoprofenu, atorwastatyny, i innych, także ibuprofenu i paracetamolu, odczuwać działania niepożądane w postaci bólów głowy, biegunki, wymioty czy alergiczne zmiany skórne.
W zasadzie można by tak wymieniać bez końca, polimorfizmy różnych genów zaangażowanych w metabolizm różnych leków, ale moim celem było tylko pokazanie, tej ważnej, przydatnej i niezbyt popularnej dziedziny genetyki. Farmakogenetyka jest niedowartościowana w naszym kraju. Jej powszechniejsze zastosowanie mogłoby przynieść w dłuższej perspektywie wymierne korzyści z dobrze dobranych terapii dla pacjentów i obniżenie kosztów.
"Genetyka medyczna i molekularna" J. Bal
„Znaczenie farmakogenetyki w leczeniu wybranych chorób
cywilizacyjnych” A. Wojtczak
"Farmakogenetyka leków przeciwpsychotycznych" J. Hauser
https://genetyka.bio/lek-szyty-na-miare/
https://www.genetyczne.pl/badania-genetyczne/farmakogenetyka/
Komentarze
Prześlij komentarz