CAR T uleczą nowotwór i naprawiają uszkodzone serca

Na chwilę obecną uważa się, że zastosowanie terapii z wykorzystaniem genetycznie modyfikowanych limfocytów T do leczenia nowotworów hematologicznych to najbardziej nowoczesna terapia w onkologii. Jej niezwykły mechanizm pozwala na wykorzystanie systemu odporności pacjenta, aby sam niszczył komórki nowotworowe. W tym celu łączy się pobrane i odpowiednio przygotowane od pacjenta limfocyty T z receptorem CAR, uzyskując ukierunkowane limfocyty CAR T.

Receptor CAR to syntetyczne białko, które umożliwia rozpoznanie komórki docelowej (dowolnej komórki w zależności od wykorzystanego receptora, np. nowotworowej, komórki skóry, neuronu itd.) przez limfocyty T zawierające ten receptor, co prowadzi do ich aktywacji. Dzięki temu mechanizmowi limfocyty CAR-T mogą rozpoznawać różne komórki i działać na nie. Aby powstały takie specjalistyczne limfocyty T, pobiera się od pacjenta krew, a z wszystkich krwinek białych separuje limfocyty T i zamraża. W kolejnej fazie w laboratorium za pomocą wektora wirusowego, poza organizmem poddaje się je modyfikacji. Ostatnim etapem przed przekazaniem pacjentowi jego własnych, ale "wzmocnionych" limfocytów, jest ich namnażanie, aby w efekcie dawki mogły skutecznie działać. Taka terapia jest skuteczna i dostępna także dla polskich chorych.

W lutym 2022 minęło 10 lat od pierwszego zastosowania terapii z wykorzystaniem limfocytów CAR-T u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową. Terapia okazała się tak skuteczna, że chorzy ci do tej pory pozostają w remisji. 

Sukces terapii za pomocą limfocytów CAR T popycha naukowców do zajmowania się tą metodą w celu wynalezienia skutecznych terapii w innych jednostkach chorobowych np. chorobach zakaźnych czy terapii guzów litych, a może także w terapii u pacjentów z włóknieniem i bliznowaceniem narządów, w tym serca. 6 stycznia 2022 roku został opublikowany w Science artykuł, opisujący zastosowanie zmodyfikowanych komórek tzw. CAR T w celu naprawy uszkodzonego serca. 

Fibroblasty to komórki tkanki łącznej, które m.in. zajmują się naprawą uszkodzeń i prowadzą do powstawania blizn, produkując odpowiednie enzymy i kolagen. Takie blizny mogą powstawać w całym organizmie, także w mięśniu sercowym, np. po przebytych zawałach czy w nadciśnieniu. Blizny na sercu ograniczają jego zdolność do pracy.

Na mysim modelu wykazano, że limfocyty CAR T z receptorem CAR zmodyfikowanym pod kątem rozpoznawania białka FAP- aktywującego fibroblasty znacznie zmniejszają włóknienie serca w wyniku jego nadciśnieniowego uszkodzenia. Ta praca została opisana w Nature w 2019 roku. 

Modyfikowane limfocyty CAR T potrafią utrzymywać się w organizmie przez długie miesiące, co ma istotne znaczenie w terapii onkologicznej, jednak szukając terapii dla uszkodzenia serca (czy innych chorób) ta ich trwałość okazuje się wadą. Krążące CAR T hamując działanie FAP wpływałyby na rozwój blizn w całym organizmie, działając na fibroblasty wszędzie, co uniemożliwiłoby skuteczne ich prace, co miałoby katastrofalne konsekwencje.

Aby zrównoważyć czas życia limfocytów CAR T Rurik i wsp. opracowali metodę tworzenia przejściowych limfocytów T w organizmie pacjenta. Do nanocząsteczek lipidowych (LNPs, lipid nanoparticles) dodatkowo posiadających na swojej powierzchni przeciwciała CD5, co umożliwia selektywne ich połączenie z limfocytami T, pakuje się mRNA kodujące zmodyfikowany receptor FAP-CAR. Po połączeniu mRNA ulega translacji w limfocytach, a powstałe białko wędruje na powierzchnię limfocytu, dając komórkę wzbogaconą o zmodyfikowany receptor CAR. mRNA jest nietrwałe, więc szybko zostanie usunięte z komórek, a powstałe w ten sposób zmodyfikowane limfocyty, po wykonaniu swojej pracy ulegną zniszczeniu. Rurik i wsp. wykazali, że po 7 dniach liczba zmodyfikowanych CAR T w organizmie myszy spada do niewykrywalnych poziomów, jednocześnie znacząco zmniejsza się włóknienie komór i poprawiają się funkcje serca co wykazano za pomocą echokardiografii.

Odkrycie i wykorzystanie przejściowych limfocytów CAR T może zrewolucjonizować terapię z ich wykorzystaniem, rozszerzając możliwości poza zastosowaniem w onkologii. Dodatkowo upakowanie mRNA w nanocząsteczki lipidowe i potwierdzenie działania takiej metody, pozwala na wyeliminowanie korzystania z cząsteczek wirusów jako nośników, co znacząco obniża konsekwencje i nieprzewidywalność ich zastosowania, eliminując działania niepożądane i toksyczność. 

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1546-z

https://www.nature.com/articles/d41586-022-00241-0?utm_source=Nature+Briefing&utm_campaign=00eba5fa44-briefing-dy-20220203&utm_medium=email&utm_term=0_c9dfd39373-00eba5fa44-44881773

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn0851

https://immuno-onkologia.pl/limfocyty-car-t-immunoterapia-adoptywna/

https://www.zwrotnikraka.pl/terapia-car-t/